Ocaliva和Azelaprag临床试验因DILI风险被叫停，呼吁建立人类生理相关模型提前准确预测DILI

2025-01-16

背景简介

药物性肝损伤（DILI）仍然是药物开发中的一个持续挑战，危及患者安全并延迟关键疗法的开发。就在几天前，FDA发布了关于 Ocaliva（奥贝胆酸）的警告，Ocaliva（奥贝胆酸）是一种治疗原发性胆汁性胆管炎的药物，此前报道称没有肝硬化的患者出现严重肝损伤。在接受Ocaliva 治疗的 81 名患者中，7 名需要肝移植，而安慰剂组只有 1 名，4 名患者死亡，安慰剂组 1 名死亡。

不幸的是，奥贝胆酸远非孤例。12 月6日，BioAge Labs 宣布，由于意外的肝脏安全问题，停止其针对肥胖候选药物Azerarag 的 STRIDES I 期试验。虽然Azelaprag 最初显示出改善患者预后的潜力，但在治疗组中的 11 人出现肝酶水平升高后，其潜在的毒性担忧受到关切。

由于担心肝毒性而暂停或延迟的药物清单不断增加，凸显了传统临床前模型（如动物研究和2D 细胞培养）的不足，即无法以准确预测人类肝脏毒性。

总之，这些案例强调了对更具预测性的临床前模型的迫切需求。更具人类生理仿真度的模型技术，如器官芯片技术，可以帮助提供更准确的预测数据来降低 DILI 的风险并支持更安全的药物开发。

难以预测的 DILI：持续存在的患者安全问题

意外的 DILI 病例继续对患者构成重大风险并扰乱药物开发。自 2022 年 1 月以来，至少有 11 项临床试验或上市药物报告了 DILI，其中一些导致患者死亡。

最近的例子包括：

TNG348 （2024）：在 I/II 期研究显示治疗 8 周后出现 3 级和危及生命的 4 级肝功能异常后，这种用于癌症的 USP1 抑制剂的开发被停止。

Evobrutinib （2023）：这种用于治疗多发性硬化症的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂由于两例指示 DILI 的肝损伤标志物而部分暂停了 III 期试验。

Tolebrutinib （2022）：另一种用于多发性硬化症的 BTK 抑制剂在 DILI 报告后面临部分临床暂停，包括一名患者需要肝移植但后来死于并发症的病例。

Lumakras（2022）：在 Ib 期试验中，这种 KRAS G12C 抑制剂与 Keytruda 或 Tecentriq 等免疫检查点抑制剂联合使用导致 50% 的患者出现严重肝毒性，从而停止了进一步的联合治疗。

这些例子凸显了对预测性能更佳模型的迫切需求，这些模型可以更好地复制人类肝脏生物学，从而降低出现此类严重后果的风险。

*点击阅读原文了解案例的详细信息。

为什么传统模型无法准确预测DILI

传统模型的局限性包括：

动物模型：物种之间代谢、免疫反应和药物运输机制的差异导致难以转化为人类生物学。DILI的关键因素，如细胞色素 P450 变异性和免疫介导的肝毒性，在动物中经常被误解。

2D 肝细胞培养物：这些静态系统缺乏细胞间相互作用、介质流动和机械力，导致肝脏特异性功能迅速丧失，预测DILI 的敏感性差。

3D 类器官和球状体：虽然这些技术改善了细胞组织，但它们缺乏血管化和机械力等基本特征，这使得模拟人类肝脏肝窦的生物学复杂性具有挑战性。

因此，迫切需要开发更高仿真度的临床前模型，确保为患者提供更好的预测结果。

Emulate 肝脏芯片预测DILI性能优越

为了解决DILI的持续挑战和传统临床前模型的局限性，通过将原代人类肝细胞整合到动态的器官芯片微环境中，创建了更佳模拟肝脏生理结构和功能的模型。科学家能够通过Emulate肝脏芯片预测药物潜在毒性和内部机制，从而改进药物安全性评估，有助于降低如Ocaliva和Azerarag在临床受试者中观察到的毒性风险。

发表在《通讯医学》上的一项研究中，Emulate肝脏芯片表现出卓越的预测准确性，在单个供体上测试的27 种小分子药物中实现了 77% 的灵敏度和 100% 的特异性。它有效地区分了所有 7 对肝毒性药物及其无毒结构类似物，例如trovafloxacin 和 levofloxacin。当对18 种小分子药物测试额外的供体时，结合两个数据集将敏感性提高到 87%，同时保持100% 的特异性。对于相同药物，这些结果几乎是 3D 肝球体灵敏度（47%）的两倍，强调了Emulate肝脏芯片的卓越预测性。

机制探究

Emulate肝脏芯片不仅仅能用于预测毒性，还可提供对肝损伤机制的机制见解。模型中包括肝细胞、Kupffer细胞、星状细胞和内皮细胞，使细胞间相互作用能够揭示损伤途径。研究人员可以测量白蛋白产生和 ALT 释放以跟踪功能和损伤，同时利用成像技术揭示形态变化、细胞凋亡、线粒体功能障碍和脂质积累。这些机制见解使研究人员能够了解药物如何引起肝毒性，从而能够更早、更有针对性的设计更新，提高药物安全性。

监管一致性

2024 年 9 月，Emulate肝脏芯片成为首个被 FDA ISTAND 项目接受的器官芯片技术。这一里程碑强调了Emulate肝脏芯片作为未来IND提交中肝脏毒性评估标准的潜力，为评估药物安全性提供了更可靠的基础。

为什么肝脏芯片很重要

以 Ocaliva、Azelaprag和其他最近的案例为例，药物性肝损伤的持续问题凸显了对优先考虑患者安全的创新工具的迫切需求。Emulate 肝脏芯片直接解决了这些挑战，提供了一个与人类相关的平台，弥补了临床前测试和临床结果之间的差距。通过增强对肝毒性的预测，提供详细的机制见解，并与不断发展的监管框架保持一致，Emulate肝脏芯片支持更安全、更高效的药物开发。借助这项技术，制药行业可以突破传统模型的限制，帮助防止未来发生与 DILI 相关的事件，降低患者风险，并加速拯救生命的疗法上市。

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