造血干细胞的基因治疗

许多疾病，特别是一些单基因疾病，如血红蛋白病、镰刀型红细胞贫血、地中海贫血、慢性肉芽肿性疾病、免疫缺陷性疾病等，都与造血干细胞的固有缺陷有关。所有这些疾病都可以通过基因替代来治疗。下面由莱德伯特（北京）生物科技有限公司为您介绍造血干细胞的基因治疗。

造血干细胞基因治疗的基本思路是动员和分离患者的造血干细胞，体外转染目的基因，然后进行自体干细胞移植。目前，这种新方法的研究和应用主要集中在以下三个方面：替代因基因缺失或造血干细胞损伤引起的先天性疾病；在抗肿瘤化疗中，将耐药基因导入正常造血干细胞，产生抗化疗蛋白，最终目的是减少或抵消化疗的毒副作用；作为一种细胞内疫苗手段，如将抗病毒基因转染造血干细胞或T细胞前体以抵抗HIV感染。

一、 造血干细胞的筛选

一些细胞表面标记物已经被用来鉴定造血干细胞。用于鉴别骨髓中高度增殖的造血干细胞的最常见的细胞表面分子是CD34（唾液酸粘蛋白）。CD34+富集的骨髓细胞经致死剂量照射后能重建狒狒的造血系统，说明CD34+细胞具有长期的多向分化能力。目前临床上获得CD34+细胞的方法已经非常成熟。从理论上讲，分离和浓缩CD34+细胞可以提高基因转染效率，减少载体的使用。

二、载体的选择

造血干细胞的转染系统有DNA、脂质体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、腺转录病毒和慢病毒载体等。

三、转染条件的优化

转染效率是基因治疗的瓶颈。为了提高转染效率，人们在转染的外部条件方面进行了一系列的尝试。在研究中，我们发现与骨髓基质细胞共同孵育可以提高逆转录病毒载体转染人干细胞的转染效率，提示外源性基质成分影响基因转染。纤维连接蛋白（Fibronectin）是一种被广泛研究的分子，它能同时连接载体颗粒和干细胞，进一步提供促生长因子以提高转染效率。

四、 限制造血干细胞基因转染的效率

虽然基因转染的效率有了很大的提高，但造血干细胞的基因治疗并不十分成功。主要因素是原始造血干细胞处于静止状态，其表面受体水平很低。目前还没有非常有效的载体，转染效率很低。转染成功后，靶基因往往无法有效表达或长时间表达。目前尚缺乏有效的手段来筛选成功转染的造血干细胞。

五、展望

造血干细胞基因治疗体现了一种新的治疗思路，虽然基因处于研究阶段，但是随着造血干细胞移植的发展和基因技术的完善，随着对基因本身的认识，对造血干细胞进行基因治疗将可能从根本上实现对一批疾病的治愈。

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